Se estrecha el cerco terapéutico contra la covid-19: autorizado el uso del baricitinib

Francisco López-Muñoz, Profesor Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela, Universidad Camilo José Cela y Jose Antonio Guerra Guirao, Profesor de Farmacología y Toxicología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid., Universidad Complutense de Madrid
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Shutterstock / Gorodenkoff

Las autoridades sanitarias de Estados Unidos, a través de su agencia reguladora de medicamentos, FDA (Food and Drug Administration), han emitido otra autorización de uso de emergencia (EUA, Emergency Use Authorization) para el tratamiento de la covid-19. Se trata del baricitinib, un fármaco fabricado por el laboratorio Eli Lilly, en combinación con el remdesivir, de Gilead Sciences Inc.

¿Qué es el baricitinib?

El baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de las Janus-quinasas tipo 1 y 2 (JAK1 y JAK2). Estas enzimas se ocupan de la transducción de señales intracelulares desde los receptores de la superficie celular hacia una serie de citoquinas y factores de crecimiento involucrados en la hematopoyesis, la inflamación y la función inmune.

Hasta ahora, el baricitinib era un medicamento que estaba indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa, de severidad moderada a grave, en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.

JAK-quinasas, inflamación e inmunidad

Las protein-cinasas o protein-quinasas (PC) son enzimas que modifican bioquímicamente otras proteínas y/o enzimas, activándolas o desactivándolas, dependiendo del objetivo de la comunicación intracelular desde la membrana hacia el núcleo.

Ahora bien, ¿cuál es el papel de las PCs en el marco del sistema inmunológico?. Hoy se sabe que el complejo funcionamiento de las células del sistema inmune depende en parte de las PCs, que ejercen un papel determinante en la señalización de los procesos celulares de crecimiento, maduración, diferenciación, migración, inflamación, envejecimiento y apoptosis.

Por ello, es fundamental que la activación de estas PCs sea eficaz, específica y correcta, ya que defectos en la activación y regulación de estos mecanismos pueden afectar el sistema endocrino y/o favorecer el desarrollo de fenotipos celulares malignos y/o anómalos, como en el caso del cáncer y la autoinmunidad.

Dentro de este grupo de PCs se encuentran las Janus-quinasas o JAKs. Estas quinasas constituyen una familia de 4 proteínas (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2) encargadas de la señalización intracelular de distintas citoquinas (véase Figura adjunta).

Relación entre la vía JAK y el virus SARS-CoV-2

En algunos pacientes con covid-19 de intensidad moderada que requieren atención hospitalaria, se ha observado una progresión de la enfermedad con un componente hiperinflamatorio enmarcado en la denominada “tormenta de citoquinas”. Esta fase, clínicamente severa, se acompaña de un aumento de los niveles de interferones α y β e interleuquinas tipo 6 (IL-6), señales transducidas a través de la vía JAK-STAT.

Además, uno de los reguladores conocidos de la endocitosis del virus SARS-CoV-2 es la protein-quinasa 1 asociada a AP2 (AAK1). De esta forma, si se inhibe la AAK1, se interrumpe el paso del virus a las células y también el ensamblaje intracelular.

Utilizando algoritmos de detección virtuales, se identificó el baricitinib como una sustancia que podría inhibir la endocitosis mediada por ACE2. Al igual que sucede con otros inhibidores de la vía JAK, como fedratinib o ruxolitinib, la inhibición de la señalización también puede reducir los efectos del aumento de los niveles de citoquinas que se observan con frecuencia en los pacientes con covid-19.

¿Cómo actúa el baricitinib frente al SARS-CoV-2?

Como se ha comentado, el baricitinib es un inhibidor selectivo y reversible de la JAK1 y JAK2, actualmente autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide con el nombre comercial de Olumiant, que, según la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), podría reducir la “tormenta de liberación de citoquinas inflamatorias” al inhibir la vía JAK1/JAK2.

Ambas quinasas inician la transducción de la señal iniciada por la unión de la IL-6 a su receptor, además de estar implicadas en la transducción de la señal de otras citoquinas, tanto proinflamatorias como citoquinas antiinflamatorias (IL-10). Por tanto, el baricitinib podría ejercer un potencial papel para reducir la inflamación sistémica y el daño pulmonar.

El baricitinib, además, podría reducir la endocitosis viral mediada por el receptor, al inhibir la AAK1.

Desde el punto de vista clínico, en un estudio abierto, no aleatorizado, con 12 pacientes con neumonía moderada por covid-19, la terapia combinada de baricitinib + lopinavir/ritonavir versus terapia estándar mejoró significativamente los parámetros clínicos y de laboratorio de los pacientes, ninguno de los cuales requirió el apoyo de UCI. En el ensayo, no se constataron eventos adversos significativos y la mayoría de los pacientes fueron dados de alta.

Sin embargo, otros autores consideran que este agente podría no ser el fármaco ideal, ya que para iniciar el tratamiento, los pacientes no deben presentar linfopenia ni neutropenia. Además, el fármaco podría aumentar la incidencia de anemia e incrementar el riesgo de coinfección y reactivación de infecciones latentes.

Pero la FDA fundamenta su autorización en el análisis de los resultados del estudio ACTT-II, en el que se compara la eficacia de la administración conjunta de baricitinib y remdesivir con la administración de remdesivir solo, en más de 1.000 pacientes con covid-19, así como los datos de seguridad para la indicación aprobada por la FDA de artritis reumatoide y de otras poblaciones estudiadas, incluidos pacientes pediátricos.

La FDA concluye que es razonable pensar que el baricitinib puede ser eficaz, en combinación con remdesivir, para el tratamiento de pacientes covid-19 hospitalizados con infección confirmada por pruebas de laboratorio, bien adultos o de edad pediátrica superior a los 2 años, que requieran tratamiento con oxígeno, ventilación mecánica invasiva o ECMO (Sistema de Oxigenación por Membrana Extracorpórea).

Los datos de dicho estudio, según informa la FDA, muestran que la mediana de tiempo hasta la recuperación de los pacientes se reduce en alrededor de un día en el grupo al que se trató con la combinación de ambos fármacos, frente al grupo tratado con remdesivir, estimándose que la recuperación era el momento en el que el paciente se encontraba lo suficientemente bien como para ser dado de alta; es decir, cuando ya no precisaba ventilación mecánica o atención médica continua en el centro, o cuando no seguía hospitalizado 29 días después del ingreso.

En conclusión

Este nuevo tratamiento constituye un nuevo peón en la difícil partida de ajedrez contra la infección por SARS-CoV-2 en pacientes ingresados con covid-19 confirmado. Aunque los datos clínicos aún no han sido publicados en revistas científicas, la FDA se hace partícipe del beneficio que supone la reducción del tiempo de recuperación de estos pacientes.

Y todo ello a pesar de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha dejado de avalar recientemente el uso de remdesivir sólo como tratamiento para pacientes hospitalizados por covid-19. En una guía elaborada por expertos internacionales y publicada en la revista The British Medical Journal, el organismo sanitario estableció que el medicamento “no tiene ningún efecto significativo sobre la mortalidad u otras complicaciones importantes para el paciente”.

Además, la autorización de la FDA del tratamiento conjunto baricitinib+remdesivir se ha realizado bajo el epígrafe de Emergency Use Authorization, lo que implica que satisface una necesidad médica no cubierta, en la medida en que el beneficio para la salud pública es superior a la incertidumbre derivada de la limitación de los datos clínicos disponibles.

La compañía farmacéutica responsable del baricitinib, Eli Lilly, debe comprometerse a proporcionar más datos clínicos que completen la información sobre eficacia y/o seguridad del medicamento, a medida que se van obteniendo de los resultados de los ensayos clínicos en marcha, concediéndose la autorización definitiva sólo cuando estos datos sean positivamente contrastados.

En cualquier caso, el cerco terapéutico contra la covid-19 continúa estrechándose con aportaciones clínicas como este uso conjunto de remdesivir y baricitinib,

Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.

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