De cómo los científicos derribaron la "estrella de la muerte" oncológica tras 40 años de investigación

Miguel Artime
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Representación artística de la segunda Estrella de la Muerte. (Imagen vista en el wiki Starwars.fandom.com.es).
Representación artística de la segunda Estrella de la Muerte. (Imagen vista en el wiki Starwars.fandom.com.es).

El 13% de los cánceres de pulmón se producen a causa de una mutación conocida como KRAS G12C. Casi en todos los casos, las personas afectadas por esta mutación resultaron haber sido – o seguir siendo – fumadores.

Las cifras son demoledoras, cada año mueren cerca de 23.000 españoles a causa del cáncer de pulmón. Y es que a pesar de los avances en la medicina, este tipo de tumor sigue siendo el que peores cifras de mortalidad presenta.

Hoy sin embargo quiero traeros una buena noticia que nos llega desde el Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston, Estados Unidos. Un avance contra este mal que en realidad comenzó a fraguarse hace 40 años, pero cuyos frutos no han podido recogerse hasta ahora.

Y no voy a hablaros simplemente de una idea teórica como sucede muchas veces, nada de promesas que podrían ser pero que muy a menudo quedan en nada. En esta ocasión el desarrollo está tan avanzado que viene acompañado de un fármaco que ya está siendo probado con humanos con éxit, y que se llama Sotorasib.

Pero vamos al principio, os contaré por qué este hallazgo resulta tan interesante, y por qué ha costado tanto trabajo derribar a esta “estación mortífera” nacida de la mutación KRAS G12C, origen del que se denomina cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Como en un buen número de historias, todo comenzó por un golpe de suerte (o serendipia) y siguió con una buena dosis de constancia. En 1978, los científicos descubrieron esta mutación en ratas afectadas por sarcoma, un tipo de cáncer que comienza en los huesos y tejidos blandos. No hubo que esperar demasiado hasta que la descubrieron también en humanos. La sorpresa vino cuando descubrieron que era uno de los genes que más frecuentemente mutaban en múltiples tipos de cáncer.

En efecto, existían varios tipos de cáncer que surgían a partir de diferentes mutaciones en el gen KRAS y la proteína que este codifica. La mutación G12C, por ejemplo, se daba principalmente en cánceres de pulmón.

Ahora veamos cómo funciona normalmente el desarrollo de fármacos antitumorales, una vez que se descubre la mutación genética que lo origina. Seguro que no os sorprende saber que lo que intentan los científicos llegados a este punto es encontrar algo que detenga la citada mutación.

La estrategia que suele seguirse es descubrir una molécula que pueda adherirse a la proteína mutada para detener su funcionamiento. Este enfoque ha demostrado mucho éxito en fármacos como los los inhibidores de kinasa, capaces de bloquear una proteína creada por ciertas mutaciones genéticas. En la actualidad existen hasta 50 tipos diferentes de inhibidores kinasa en el mercado, como los que se emplean para tratar la Leucemia Mieloide crónica.

Por desgracia el gen KRAS es diferente. La proteína que produce se comporta de una manera un tanto peculiar: se flexiona y relaja miles de veces por segundo, como si se encontrara jadeando. En una posición, la proteína señala a la célula que debe crecer, mientras que la otra detiene el crecimiento. Bien, cuando surge la mutación G12C, la proteína se queda atrapada en la posición “encendido”, por lo que las células afectadas se ven obligadas a crecer constantemente.

Perfecto, pues busquemos un fármaco que fije a la proteína mutada en la posición “apagado” y todo arreglado ¿verdad? ¡Ay si las cosas fueran así de sencillas! Para que un fármaco se fije a una proteína hay que encontrar primero un “agarradero” particular en la superficie de la proteína, y luego una molécula cuya “mano” encaje en ese anclaje concreto.

¿Problema? Como os había dicho la famosa proteína se estira y encoje miles de veces por segundo, lo cual hace complicadísimo identificar algún anclaje en su superficie. Además, esta proteína tiene forma globular y su superficie parece principalmente lisa y suave. En palabras del investigador principal responsable del sotorasib, buscar algo que se aferrara a ella: “era como intentar clavar una cuña en una resbaladiza bola de nieve”.

Fumar, una de las mejores recetas para enfermar gravemente. (Imagen creative commons vista en Pixabay).
Fumar, una de las mejores recetas para enfermar gravemente. (Imagen creative commons vista en Pixabay).

De ahí que los químicos se refirieran a la proteína codificada por el gen KRAS como a “la estrella de la muerte”. ¿Dónde encontrar a un Luke Skywalker capaz de derribarla?

En 2008, el químico Kevan Shokak, profesor de la Universidad de California en San Francisco comenzó a centrarse en este gen mutado, que como os digo se había sido descubierto 30 años antes. Tras probar con 500 moléculas capaces de obrar el milagro, finalmente encontraron una. ¿Cómo lo hacía? Ahora lo saben.

Esta molécula consigue algo inaudito, vuelve estable a la proteína, que al dejar de encogerse y estirarse muestra su superficie en detalle. Así fue como descubrieron que efectivamente el globo liso y resbaladizo poseía un agarradero que antes no veían.

Pero la noticia no se detenía ahí. La molécula no solo se aferraba a la proteína, sino que además lo hacía en el lugar adecuado, la cisteína. Este aminoácido surgía en la proteína únicamente como resultado de la mutación, por lo que el fármaco se fijaba únicamente a las células afectadas por la mutación G12C, es decir solo a las células cancerosas.

El hallazgo del equipo del doctor Shokat se publicó en 2013 y causó sensación en el mundo académico. Casi inmediatamente el doctor comenzó a trabajar en un fármaco, que en estos momentos está siendo desarrollado por la compañía Johnson and Jonhson, aunque existen al menos otras ocho empresas probando sus inhibidores de KRAS en otros tantos ensayos clínicos.

En cuanto al sotorasib, los últimos ensayos realizados con 126 pacientes muestran que logra reducir el tamaño de los tumores de forma significativa. De media, el crecimiento de los tumores se detuvo durante siete meses. En tres de los casos, el cáncer ha llegado a desaparecer por completo, al menos hasta ahora, aunque hay que decir que el tratamiento tiene efectos secundarios, entre los que se incluyen diarreas, náuseas y fatiga.

En combinación con otros fármacos, el sotorasib podría cambiar el curso del cáncer de pulmón en muchos pacientes. Pero ahí no acaban las buenas noticias, ya que si bien la mutación KRAS G12C es la más común en el cáncer de pulmón, también sucede en otros tipos de tumoraciones, como el cáncer colorrectal (donde se relaciona con el 3% de los casos). La mutación es particularmente común en el cáncer de páncreas, donde las cifras indican que aparece en el 90% de los casos.

Dado lo excepcionalmente mortíferos que resultan muchos de los cánceres pancreáticos, los oncólogos albergan grandes esperanzas en los inhibidores de KRAS. Ojalá pronto contemos con fármacos basados en esta estrategia. Eso abriría una ventana a la esperanza para muchos enfermos que se sienten desahuciados al recibir el terrible diagnóstico.

Confiemos en que hombres como el doctor Shokat logren derribar también esa maldita estrella de la muerte.

Me enteré leyendo The New York Times.

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